Carl édesanyját különös körülmények között meggyilkolják, családja széthullóban van, gyerekkori barátai pedig különböző problémákba fulladnak. A helyzetet tovább súlyosbítja, hogy Carlt tévesen gyilkossággal vádolják, és nincs más választása, minthogy elinduljon a menekülés, az igazság és a bosszú útján. A játék San Andreas állam egész területén játszódik, amelyet három nagyváros (Los Santos, San Fierro és Las Venturas) ural. A GTA: San Andreas további szereplői közé tartozik Carl bátyja, Sweet Johnson és húga, Kendall Johnson. Mindhárman, más barátaikkal (pl. Smoke, Ryder) együtt, állítólag az úgynevezett Orange Grove Families Ganghez tartoznak, amellyel - történetesen - egy másik ellenséges csoport, itt a The Ballas nevű csoport áll szemben.

Két korrupt zsaru, Eddie Pulaski és Frank Tenpenny is fontos szereplő lesz, valamint egy férfi, aki a történet során végig gondoskodik a tökéletes frizuráról, amelynek minőségét az utcán közlekedő egyszerű járókelők fogják megítélni :). Természetesen lesz néhány épület, ahová bejuthatsz. A játékban még egy kaszinót is megvásárolhatsz majd, annak üzemeltetője leszel, és esetleg meggazdagodhatsz (vagy elszegényedhetsz) polgártársaid játékszenvedélyéből. A játék további érdekességei közé tartozik, hogy úszhatsz vagy kirabolhatsz háztartásokat; lesz egy új, használható járgány is. Ami a fegyvereket illeti, számíthatunk sörétes puskára, kantárra vagy pisztolyra, a korszaknak érthetően megfelelő modellekre.