Egy barátságtalan sivatagi régióban, tíz évvel a Raccoon City eseményei után a főhős Chris Redfield egy újabb rémálommal szembesül. Ebben a szembesülésben azonban nem lesz egyedül, hiszen a játékban egy másik női karakter is feltűnik a Resi-univerzumból, Sheva Alomar.

A játék átvesz néhány mechanikát az előző, negyedik részből, ami azt jelenti, hogy ismét a főhős válla mögül nézzük a játékot. A játék mindenekelőtt a teljesen kidolgozott karakterekkel nyűgöz le, példátlan arckifejezésekkel és közel tökéletes hajjal. A környezetek is még interaktívabbak, mint a korábbiakban, a vírussal fertőzött húsevő emberek tömegesen támadnak rád. De a veszély támadásával együtt a távolsági fegyverek és a speciális láb- és kézi csapások egyre növekvő arzenálja is megjelenik közelről.

Chris Redfield a Resident Evil és a Resident Evil: Code Veronica visszatér.

Új környezetek és sok különböző helyszín.

• Új ellenségek új kihívásokat hoznak: gyorsaság, intelligencia, különböző vérszomjas szörnyek csoportjai.
• Fegyverarzenál: kések, pisztolyok, automata fegyverek, mesterlövészpuskák és még sok más.

A fény és az árnyékok játéka feszültséget és várakozást teremt, hogy mi vár a következő sarkon.