A történet 10 évvel a Raccoon City-i incidens után játszódik majd, amikor az Egyesült Államok elnöke úgy döntött, hogy feltárja az igazságot egy titokzatos vírus következményeiről. Leon S. Kennedy túlélte Raccoon City borzalmait, és élete legnehezebb döntésével kell szembenéznie: a vírus által megfertőzött barátja, az Egyesült Államok elnöke ellen kell fordítania fegyverét. Ezzel egy időben Chris Redfieldnek, a titkosszolgálat munkatársának meg kell küzdenie egy biometrikus támadással Kínában. A Földön sehol sincs biztonságban, és a világ lakosságát egyesíti a félelem, hogy nincs remény. A Resident Evil 6 többek között Kínában játszódik majd, tíz évvel a második részben megismert események után. Az eddig megerősített játszható karakterek Chris Redfield és Leon Kennedy. Chris Redfield és Leon Kennedy nem lesz egyedül a játékban. Chrisnek és Leonnak egyelőre meg nem nevezett társa vagy társai lesznek az oldalukon. Kettejüknek azonban külön történetük lesz, amelyek végül összefonódnak majd. Leon S. Kennedy bőrébe bújva hamisítatlan horrort élhetünk át, míg Chris Redfield bőrébe bújva a sűrűjében. A játék egyjátékos és kooperatív módban is játszható.